信息来源：互联网   发布时间：2023-09-04

文献来源《药学学报》 2020年作者：胡宽，花开，杨劲单位：中国药科大学药物代谢研究中心

 

1Part.1文献来源《药学学报》 2020年

作者：胡宽，花开，杨劲单位：中国药科大学药物代谢研究中心2Part.2摘要/关键词      异植瘤小鼠是广泛应用于抗肿瘤研究的临床前疾病动物模型基于异植瘤小鼠的抗肿瘤药PK/PD建模是一种利用异植瘤小鼠实验数据与非线性混合效应模型法描述给药后"。

剂量-血药浓度-生物标志物水平-肿瘤体积"经时过程的方法可基于模拟优化剂量与给药方案，评价抗肿瘤治疗联合用药方案协同效能，搜寻优效联用剂量组合，初步预测药物在人体的有效剂量与抗肿瘤效能，定量地阐释药物作用于靶点后生物标志物浓度变化所驱动的肿瘤增长抑制机制。

本文系统地回顾了主流抗肿瘤药PK/PD模型的诞生背景、适用范围与应用局限，详细综述了创新抗肿瘤药PK/PD模型研究进展，并从作用机制探索、联合用药优化以及临床转化预测方面列举了PK/PD模型在抗肿瘤药物研究中的应用实践。

关键词：抗肿瘤治疗，药动学/药效学模型，联合治疗，异种移植小鼠，定量药理学3Part.3抗肿瘤PK/PD:历史回顾      本文将抗肿瘤药PK/PD模型归纳为两部分(见下图):一是肿瘤增殖模型, 是对肿瘤增殖隔室的增殖速率及其如何被药物干预的数学描述; 二是模型构架, 是增殖隔室与其他模型元件组合后构成的整体模型框架, 反映肿瘤自身及药物的药理特点

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1. 单增殖隔室PK/PD模型及其药物干预的数学表达：      早期的抗肿瘤药PK/PD模型将肿瘤视为均匀整体, 模型仅含单一增殖隔室 (图2A), 药物对肿瘤的杀伤作用通过在肿瘤增殖模型中引入负数项实现, 其微分方程如式1所示:

N代表肿瘤体积, growth (N)是肿瘤增殖模型, 即描述增殖隔室增殖速率的函数, 它在单增殖隔室模型中是肿瘤体积N的函数, 而在非单增殖隔室模型(即增殖隔室与其他模型元件链接所构成的模型)中是增殖隔室细胞体积X1、肿瘤总体积N的函数, 表达为growth (N, X1)。

k代表药物的自然杀伤系数, 药物对肿瘤的杀伤作用往往与药物浓度呈线性或Hill方程关系

       除细胞毒性作用外, 药物还可通过降低肿瘤增殖速率(式2, 例如地塞米松)或降低肿瘤载荷(式3, 例如VEGFR抑制剂卡博替尼[13])的方式干预肿瘤, 表 2对这些干预方式的数学表达进行了系统总结

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2. 周期特异性模型：      肿瘤具有高度的异质性, 根据增殖状态可划分为处于细胞周期中的增殖期细胞与处于G0期的非增殖期细胞, 增殖期细胞对周期特异性药物敏感, 而非增殖期细胞不敏感非增殖期细胞静息一段时间后可转变为增殖期细胞, 这往往与肿瘤的复发有关。

针对次特性，提出了周期特异性模型(图 2B), 该模型在单增殖隔室的基础上引入了一个可相互转化的非增殖隔室, 假定肿瘤体积为两隔室的细胞体积之和, 药物对肿瘤的干预仅发生于增殖隔室, 但增殖隔室的增殖速率亦与肿瘤总体积有关。

3. 细胞分布延时模型与信号分布延时模型：药效相对药物暴露延迟是抗肿瘤治疗最重要的特点之一为描述这种延迟, 具有一定相似性但机制完全不同的两种模型相继被提出, 即Lobo与Balthasar在2002年提出的。

信号分布延时模型(signal distribution model, SDM, 图 2D)与Simeoni等在2004年提出的细胞分布延时模型(cell distribution model, CDM, 图 2C)。

     细胞分布延时模型可用式4~8所示微分方程组描述(图 2C):

X1代表增殖隔室; X2-4代表级联凋亡隔室, 即不同凋亡状态的受损肿瘤细胞; N代表肿瘤总体积, 即增殖隔室与凋亡隔室中细胞体积之和药物暴露使肿瘤细胞由增殖隔室向凋亡隔室转移凋亡隔室由若干传导隔室组成, 隔室数目依据模型拟合情况而定, 。

文献经验值为3个，可很好地描述多数情况的药效滞后k2代表药物的自然杀伤系数, 反映药物对肿瘤的瞬时杀伤能力, 这种杀伤能力与药物浓度呈线性或Hill方程相关；k1代表受损肿瘤细胞在级联凋亡隔室中的传递速率, 即受损后的肿瘤细胞逐步凋亡的速度, 这种速度取决于肿瘤细胞自身特点及药物对肿瘤的损伤类型, 反映药物对肿瘤的持久杀伤能力。

     Simeoni等在其细胞分布延时模型的报道中提出了新的肿瘤增殖模型—Simeoni肿瘤增殖模型(表 1), 假定肿瘤生长可划分为早期的指数相与晚期的线性相, 当肿瘤体积到达阈值(Nth = λ0/λ1, λ0与λ1分别表示指数与线性生长速率常数)后立即由指数增长转变为线性增长, 在经验因子Ψ较大时(Ψ= 20), 可用式9 (上部为单增殖隔室形式, 下部为非单增殖隔室形式)表达两相增长过程。

Koch等在2009年对Simeoni肿瘤增殖模型作了进一步改进以描述肿瘤平缓地从指数相向线性相过渡的过程(式10, 即Koch肿瘤增殖模型, 见表 1)至此, 共有5种肿瘤增殖模型可描述肿瘤生长曲线: 。

Simeoni和Koch双相模型具有广泛的适用性, 是现今最常见的模型; Gompertz和Logistic等自限模型则被应用于抗血管生成药物的PK/PD建模近来在沃利替尼的PK/PD建模中, 研究者尝试将两相模型与自限模型组合(式11), 利用Simeoni模型描述初期的两相生长, 利用Logistic模型的自限部分描述后期的生长停滞, 这种组合方式进一步增强了肿瘤增殖模型的灵活性。

4. 基于经验性协同指数的联合用药模型：      多药联合是抗肿瘤治疗的常见策略Koch等于2009年在细胞分布延时模型的基础上建立了联合用药的PK/PD模型(图 3A), 引入基于经验的协同指数φ来表征协同作用。

以两种细胞毒性药物联用为例, 式12是联用模型中增殖隔室的微分方程, k2, a与k2, b是两药单药建模所获得的自然杀伤系数, 协同指数φ与联合治疗对肿瘤的持久杀伤能力k1通过固定住单药的PD参数后对联合用药数据进行拟合得到, 因此, 可视φ为联合用药使某药PD参数增大的倍数—φ 1时表示有协同作用。

通过对比联合治疗与单药治疗时药物的瞬时(用协同指数φ表征)与持久杀伤能力(用受损肿瘤细胞在凋亡隔室的传递速率k1表征, 图 3A)变化, 联用模型还可帮助研究者去定性地探索协同机制Li等在对厄洛替尼与吉西他滨在H1299异植瘤小鼠中联用进行PK/PD建模研究时发现吉西他滨可使增殖隔室的细胞迅速停止增殖, 但药效几乎无滞后, 厄洛替尼药效滞后明显, 但瞬时杀伤作用较小。

二者同时给药方案中, 两药的瞬时杀伤作用表现为加和作用(φ= 0.961)且药效滞后较单独治疗更短; 二者间隔给药方案(即先给予厄洛替尼, 18 h后再给予吉西他滨)中, 两药的瞬时杀伤作用表现为协同作用(φ= 1.82), 且药效滞后时间比吉西他滨单用长, 因而间隔给药方案展现出更优异的临床转化潜力。

5. 经典PK-BM-PD模型：      分子靶向抗肿瘤药的效应物质基础是其所靶向的BM的浓度变化, 纳入BM因素的PK/PD模型有助于定量揭示BM变化与肿瘤生长/抑制的内在联系在经典BM模型中, 间接效应模型(indirect effect model, IDR)与链接模型 (link model)是描述内源性物质经时过程的常用方法。

图 2E以厄洛替尼为例展示了经典的PK-BM-PD模型构架, 该模型假定药物通过抑制生成或促进降解的方式干预BM, 当BM低于维持肿瘤细胞正常功能所需浓度水平时(即偏离基线)造成细胞毒性作用      为了从数学上描述BM越低而细胞毒性作用越强的现象, BM浓度被折算为浓度降低百分比I%, 假定细胞毒性效能与I%以线性或Hill方程关系相链接(表 2)。

经典PK-BM-PD模型有其内在局限性首先, 肿瘤与其对应的BM并非两个孤立系统, 激酶浓度异常往往与致癌突变有关, 而肿瘤的恶劣程度亦可能影响BM浓度, 而在经典PK-BM-PD模型架构中, 肿瘤增殖模块无法对BM模块产生影响。

       其次, 经典PK-BM-PD模型以初始状态BM浓度作为基线, 但基线水平的定义亦可能随肿瘤的发展而变化, 即不同状态的肿瘤细胞维持正常功能所需的BM浓度水平可能不同, 在未来可能需纳入疾病进展模型等元件来校准基线。

      最后, 经典PK-BM-PD模型中用于描述BM水平变化的IDR模型结构简单, 纳入的BM效应指标数量少, 难以定量地阐释药物作用于靶点后逐级影响下游信号并干预肿瘤发展的过程4Part.4抗肿瘤PK/PD:研究进展

1. 创新靶点药物的PK/PD建模研究进展1.1 细胞周期动力学模型      图 4D展示了该模型的框图, 式13~15为其微分方程组, p-Rb、TopoⅡα、pHH3是特定细胞周期的代表性标志物, 模型的PD观测指标之一, 应用这些标志物可表征细胞周期密度的相对变化。

BM模型是由P、p-Rb、TopoⅡα、pHH3等四个隔室组成的开环细胞周期级联传导隔室, 代表了细胞周期的传递四个隔室分别代表早G1期(G1检查点前G1期细胞)、晚G1期(G1检查点后G1期细胞)、S期与G2-M期肿瘤细胞, kR是肿瘤细胞通过G1期检查点(即由早G1期转向晚G1期)的速率常数。

      模型假定肿瘤由增殖期细胞与非增殖期细胞组成, 药物按比例降低kR而使肿瘤静息于G1期当细胞周期被持久静息时, G2M期细胞密度亦随之降低, 而增殖期细胞的增殖速率与G2M期细胞密度(即pHH3的相对变化程度, 式13)成正比, 肿瘤增殖由此被抑制。

药物在高剂量下还可以一种浓度依赖性的方式直接作用于增殖期肿瘤期细胞, 促进其增殖静息而转向非增殖细胞与凋亡(式13~15, 图 4D, E[LY]为药物对增殖期细胞的直接效应而Edrug为药物对细胞周期的静息效应)。

该模型不仅可在后续研究中为CDK4/6抑制剂的开发提供定量药理学信息, 还为以细胞周期为靶点的药物的PK/PD建模提供了宝贵思路

1.2 新型周期特异性模型       Yates等结合Simeoni模型、细胞分布延时模型、周期特异性模型以及肿瘤的真实增殖分化机制, 建立了一个新型周期特异性模型(图 2F, 式16和17)模型以肿瘤细胞在增殖状态(cycling state)与非增殖状态(non-cycling state)的循环表征细胞周期变化, 假定增殖状态细胞以有丝分裂的方式进入非增殖状态—每当一倍体积的细胞离开增殖状态, 两倍体积的细胞将进入非增殖状态。

有丝分裂的一级速率常数为Simeoni肿瘤增殖模型的指数相增长速率λ0; 一部分非增殖状态细胞可继续维持分裂而转向增殖状态(式17), 非增殖状态细胞向增殖状态细胞的转化随着肿瘤体积的增加而愈发受限(式19), 使肿瘤在后期转向线性增长。

AZD8055可通过降低速率常数的方式抑制有丝分裂, 抑制程度与AZD8055对其所靶向的BM的平均抑制程度INHIB相关(式24, 图 2F-b)有丝分裂被抑制使肿瘤细胞静息于增殖状态, 为体现细胞静息所造成的细胞毒性效果, 模型假定细胞在增殖状态停留时间延长时将逐渐凋亡, 凋亡速率与其在增殖状态的平均滞留时间(mean residence time, MRT, 式18表示平均滞留时间随有丝分裂受抑制而延长, 图 2F-a)呈现Hill方程关系, 受损细胞通过级联凋亡隔室而被完全消除。

该模型在结构上体现了肿瘤细胞在增殖状态与非增殖状态的交替、细胞有丝分裂、药物作用周期特异性、细胞静息造成毒性作用以及受损细胞级联凋亡等多个过程, 这使得模型框架容易纳入其他药物机制, 是近年来周期特异性模型在结构上的最大更新。

1.3 肿瘤干细胞靶向治疗的机制性联合用药PK/PD模型       尽管上述建模案例确实在参数层面上展现了CSC靶向治疗对于抗肿瘤治疗的增敏作用, 但仍未在模型结构中体现出二者依赖于CSC的相互作用过程

再者, 经典PK/PD模型仅预测肿瘤体积, 尚不足以体现治疗过程中的肿瘤细胞异质性变化, 而异质性变化对描述肿瘤的耐药、复发与预后有启发意义       针对上述不足, Wang等在细胞分布延时模型基础上。

纳入CSC隔室, 建立了一个完全基于机制的舒尼替尼与多巴胺的联合治疗PK/PD模型(图 2G, 式20和21)模型以肿瘤体积与CSC频率作为PD观测指标, 假定CSC与DTC均可增殖且能相互转化, CSC与增殖的分化肿瘤细胞(proliferating differentiated tumor cells, pDTC)的增殖过程分别用Logistic与Koch模型描述, pDTC的去分化过程以一阶动力学过程kdc表示, CSC的分化过程以带反馈的零阶动力学Rcd表示。

模型中, 舒尼替尼通过促进DTC凋亡的方式展现其抗肿瘤活性, 使pDTC进入级联凋亡隔室转为非增殖的DTC (non-proliferating differentiated tumor cells, npDTC)而逐渐凋亡(式21, 图 2G-d); 但舒尼替尼的抗血管生成作用所形成的局部缺氧环境亦可加快CSC增殖 (式20, 图 2G-a), 使CSC频率升高, 对舒尼替尼敏感的肿瘤细胞相对减少, 造成舒尼替尼抗肿瘤效能降低与耐药。

多巴胺可靶向CSC以减小CSC的载荷(式20, 图 2G-b)及促进CSC分化(图 2G-c), 从而降低CSC频率, 使更多的肿瘤细胞能被舒尼替尼杀伤与上文案例相似, 多巴胺给药与否仍作为协变量被纳入模型(式20和21)。

      该模型成功地将肿瘤负荷与肿瘤细胞异质性链接在一起, 有助于研究者深入理解CSC靶向治疗与抗肿瘤治疗联合的协同机制、协同效能、预后情况与耐药可能性, 该模型亦为机制性联合用药PK/PD建模提供了可供参考的代表案例。

2. 多BM模型与BM-信号传导-级联模型2.1 BM与肿瘤增殖的交互作用建模      与肿瘤发生发展有关的BM浓度异常往往促进肿瘤增殖, 而肿瘤恶化又可能反过来促进这些BM合成, 形成一个正反馈循环

乙烷硒啉是一种以硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase, TrxR)为靶点的新型抗肿瘤药临床证据显示, 患者肿瘤中TrxR活性水平随肿瘤恶性程度增加而显著升高, 准确地捕捉该特性有助于揭示TrxR活性变化与肿瘤增殖的内在联系。

     Ye等建立了一个纳入BM与肿瘤增殖交互作用的PK/PD模型(图 4B), 式22和23是描述TrxR活性和肿瘤体积关联的微分方程, 其中DOSE指日给药剂量, 作为协变量被引入模型模型假定TrxR活性的生成速度kin与肿瘤恶性程度正相关, 而乙烷硒啉以促进TrxR失活的方式发挥其抗肿瘤活性。

相比肿瘤体积, 以肿瘤增殖速率表征肿瘤恶性程度能提供更好的拟合优度且使模型更具稳健性未给药组的TrxR活性水平被选作基线以反映肿瘤的疾病进展乙烷硒啉使给药组的TrxR活性偏离基线, 造成细胞毒性作用而促进肿瘤细胞凋亡。

       该研究为肿瘤与其对应BM存在交互情景下的PK/PD建模拓宽了思路。

2.2 多BM模型与BM-信号传导-级联模型     mTOR激酶抑制剂AZD8055作用于靶点后可影响下游pS6与pAKT浓度, Yates等应用式24折算药物对全部BM的平均抑制程度(图 4A), 其中P的拟合有助于评估药物对每种BM的干预作用对最终抗肿瘤响应的相对贡献程度。

      更多PK-BM-PD建模案例可参考表 3

2.3 复杂PK模型研究进展2.3.1 双峰特征药物的PK建模      双峰现象是PK建模中具有挑战性的难题, LY2835219是一个具有双峰特征的新型CDK4/6抑制剂, 第二吸收峰随剂量增加而愈加明显。

      Tate等建立了一个经验性PK模型, 假定药物能够双路径并行吸收—可饱和的直接吸收路径1和经由传导隔室模块的间接延迟吸收路径2 (图 5A)当给药剂量递增时, 路径1逐渐饱和而经由路径2所吸收的药物比例逐渐增加, 因而表现出剂量依赖性增强的第二吸收峰。

双吸收位点是解决双峰现象的另一有效手段, 舒必利在吸收后可被P-糖蛋白外排, 而后又在胃肠道发生重吸收      为描述上述生理过程, Yao等建立了一级吸收速率双吸收位点PK模型(图 5B), 并在第二吸收位点设置了吸收延迟Tlag以模拟药物被外排后的重吸收过程。

2.3.2 时间依赖性PK特征药物的PK建模      抗肿瘤药PK/PD模型将药物的长期PK行为与其肿瘤增殖抑制链接在一起, 准确地捕捉时间依赖性PK特征将有助于提高模型对长期给药的药时曲线的预测能力。

地塞米松是一个CYP3A自诱导剂, Li等建立了一个纳入自诱导因素的地塞米松PK/PD模型(图 5C), 假定地塞米松系统清除率随时间呈现可饱和的Hill方程增强关系研究者比较了纳入自诱导因素与否时模型拟合所得的肿瘤生长曲线, 发现纳入自诱导因素模型的肿瘤生长速率明显高于未纳入自诱导因素模型, 研究者推测其原因是自诱导降低了地塞米松的系统暴露与生物利用度。

该案例充分表明建模时精确捕捉PK特征才能准确预测长期肿瘤生长曲线2.3.3 抗肿瘤联合治疗时的PK相互作用建模      联合治疗中, 当共服药物存在PK相互作用(drug-drug interaction, DDI)时, 需准确区分PK环节与PD环节的DDI才能合理地估计协同指数。

以卡博替尼与多西他赛为例, 二者同时给药使多西他赛的末端相半衰期产生显著变化Chen等假定卡博替尼可浓度依赖性地降低多西他赛的系统清除率, 建立了联用PK/PD模型(图 5D)研究者对比了是否纳入DDI时最终模型的协同指数与目标函数值, 纳入DDI因素后, 最终模型的目标函数值显著降低, 表明纳入DDI提高了模型对实验数据的描述能力; 纳入DDI后所拟合出的协同指数低于未纳入时, 表明联用时一部分协同效能可能源于PK相互作用, 这在同时给药方案中尤为重要。

该案例表明, 纳入DDI的PK/PD模型有助于更精确地定位不同给药方案下协同效应的作用环节, 也有助于更准确地评估协同指数大小5Part.5总结       从结构演变趋势上看, 抗肿瘤药PK/PD模型已从一门描述性科学逐渐转变为一门机制性科学。

建模需要平衡模型结构复杂性与其对真实作用机制的替代性为确保复杂模型中参数的可识别性, 需要更充足的建模数据以及更多样化的中间PD观测指标, 这使得未来的PK/PD建模对整体实验设计要求更高       从待建模药物的种类看, 小分子抗肿瘤药PK/PD模型的发展已日趋成熟, 而大分子抗肿瘤药的PK/PD建模仍在持续探索中。

肿瘤增殖模型仍适用于大分子抗肿瘤药， 但大分子药物的PK/PD行为及描述它们的模型具有较高的复杂性, 靶点与药物的相互作用既产生药效又参与对药物的处置, 药物与靶点结合后可通过免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能、靶向给药 (抗体偶联药物)等方式发挥作用。

只有高质量的实验数据、恰当的异植瘤小鼠模型以及对大分子药物PK/PD的深入理解才能支撑模型构建       从临床前动物模型的选择看, PDX小鼠在肿瘤微环境上与真实临床患者更具相似性且保留了其异质性, 有理由相信PDX小鼠将提升模型的临床转化力与信服力。

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